Tóm tắt
1) Chức năng của gan bao gồm: chuyển hóa (carbohydrate, lipid, protein, hormone), dự trữ (glycogen, vitamin, sắt), bài tiết (bài tiết mật), bảo vệ (tế bào Kuffer), đông máu (tổng hợp prothrombin, fibrinogen, các yếu tố đông máu) và chống độc thuốc thông qua các cytochromes.
3) Các xét nghiệm chức năng gan được sử dụng để sàng lọc, phát hiện, chẩn đoán và theo dõi viêm gan cấp tính và mạn tính, nhiễm trùng, bệnh gan và / hoặc tổn thương gan.
4) Các xét nghiệm chức năng gan có thể được chỉ định ở những người có tiền sử phơi nhiễm với virus viêm gan, những người nghiện rượu nặng, có gia đình có tiền sử bệnh gan, uống thuốc có hại cho gan và ở những người có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan.
5) Ý nghĩa lâm sàng của các xét nghiệm chức năng gan được trình bày trong tổn thương gan cấp (do nhiễm trùng, nhiễm độc hoặc do thuốc), viêm gan mạn tính, bệnh rượu, xơ gan, tắc nghẽn ống mật, ứ mật, di căn gan, ung thư tế bào gan, bệnh gan tự miễn, bệnh hemochromatosis, bệnh Wilson và bệnh thiếu hụt alpha-1 antitrypsin.
Liver function tests and related lab tests
Abstract
1) Functions of the liver include: metabolism (carbohydrates, lipids, proteins, hormones), storage (glycogen, vitamins, iron), excretory (bile excretion), protection (Kuffer cells), coagulation (synthesizes prothrombin, fibrinogen, clotting factors), and detoxification of drugs via cytochromes.
2) Liver functions tests include: ALT, AST, ALP, GGT, LDH, bilirubin (total, direct, indirect), total protein, albumin, prothrombin time (PT); related lab tests may include: liver biobsy, amoniac, AFP, AFP-L3, DCP, iron, copper, ceruloplasmin, alpha-1 antitrypsin, AMA, ASMA, F-actin antibodies, CBC.
3) Liver functions tests are used to screen for, detect, evaluate and monitor acute and chronic liver inflammation (hepatitis), infection, liver disease and/or liver damage.
4) Liver functions tests may be ordered in people who have a history of known or possible exposure to hepatitis viruses, who are heavy drinkers, whose families have a history of liver disease, who take drugs that might occasionally damage the liver, and when a person has signs and symptoms of liver disease.
5) The clinical significance of liver functions tests is presented in acute liver damage (due to infection, toxins or drugs), chronic liver diseases, alcohol diseases, cirrhosis, bile duct obstruction, cholestasis, liver metastasis, hepatocellular carcinoma, autoimmune liver disease, hemochromatosis, Wilson’s disease, and alpha-1 antitrypsin deficiency.
1. Các chức năng của gan
Gan là một trong những cơ quan lớn nhất trong cơ thể, nặng từ 1,44 đến 1,66 kg, nằm ở phần trên bên phải của bụng và phía sau xương sườn dưới.
Gan có các chức năng chủ yếu sau:
1.1 Chuyển hóa
Chuyển hóa carbohydrate: gan tổng hợp mới glycogen (glyconeogenesis) từ các acid amin, acid lactic và glycerol.
Chuyển hóa lipid: tổng hợp các acid béo, cholesterol, lipoprotein, …
Tổng hợp protein: gan tổng hợp toàn bộ albumin huyết tương, các yếu tố đông máu, các protein vận chuyển, các protein huyết tương, choline esterase (Ribeiro AJS, 2019 [2]).
Tổng hợp các acid mật
1.2 Dự trữ: G lycogen, các vitamin (tất cả các vitamin tan trong dầu như A, D, E, K, và một ít vitamin tantrong nước như B12), sắt, đồng, …
1.3 Bài tiết: Bài tiết mật.
1.4 Bảo vệ: Các tế bào Kuffer.
1.5 Đông máu: Các tế bào gan tham gia vào quá trình tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu, như fibrinogen, prothrombin, yếu tố V, VII, IX, X, XI, XII, … , trong khi nội mô gan các tế bào sản xuất yếu tố VIII, …
1.6 Khử độc: Gan khử độc bằng cách oxy hóa theo con đường Cytochrome P450 và liên hợp:
* Gan loại trừ các chất độc nội sinh: các hormon steroid như các hormone sinh dục, glucocorticoid, aldosterol; bilirubin (oxy hóa và liên hợp); amoniac (tổng hợp urea).
* Gan loại trừ các chất độc ngoại sinh: các thuốc như barbiturate.
2. Các xét nghiệm về chức năng gan
Mục tiêu của xét nghiệm bệnh gan là để sàng lọc và phát hiện tổn thương gan, đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh, chẩn đoán nguyên nhân và theo dõi tình trạng gan theo thời gian.
Sàng lọc và phát hiện sớm rất quan trọng vì tổn thương gan đáng kể có thể xảy ra với một vài hoặc không có triệu chứng;
Chẩn đoán nguyên nhân giúp các bác sĩ phân biệt bệnh gan và cách điều trị. Gan thường có khả năng sửa chữa chấn thương và giải quyết tình trạng viêm, nhưng các điều kiện gây ra tắc nghẽn ống mật hoặc dẫn đến xơ gan có thể gây tổn thương gan tiến triển hoặc vĩnh viễn;
Việc theo dõi tình trạng gan theo thời gian cho phép thực hiện các bước để bảo tồn chức năng gan;
Bộ các xét nghiệm chức năng gan bao gồm các xét nghiệm gan được chỉ định khi một người có các dấu hiệu và triệu chứng tổn thương gan hoặc bệnh gan.
Các xét nghiệm chức năng gan gồm:
2.1.1. Alanine aminotransferase (ALT): Là một enzyme được thấy chủ yếu ở gan, là một xét nghiệm tốt nhất để phát hiện viêm gan.
2.1.2. Aspartate aminotransferase (AST): Là một enzyme được thấy ở gan và một vài nơi khác, đặc biệt là tim và các cơ xương khác.
2.1.4. Gamma-glutamyl transferase (GGT): Là một enzyme được thấy chủ yếu ở gan, rất nhạy cảm với những thay đổi về tình trạng gan, đặc biệt là khi ống mật bị tắc.
2.1.5. Lactate dehydrogenase (LD hoặc LDH): Là một enzyme được giải phóng khi tổn thương mô, có thể tăng trong bệnh gan cấp.
2.1.6. Bilirubin toàn phần: Là tất cả các bilirubin có trong máu, có thể tăng với mức độ khác nhau trong nhiều bệnh gan và các tình trạng khác, chẳng hạn như tan máu, dẫn đến tăng sản xuất bilirubin.
Bilirubin liên hợp (trực tiếp): là dạng bilirubin được liên hợp (kết hợp với acid glucoronic) trong gan, chỉ tăng trong bệnh gan;
Bilirubin tự do (gián tiếp): là một dạng của bilirubin tự do trong máu, chỉ tăng trong bệnh gan có tắc mật.
2.1.7. Protein toàn phần (Total protein): Gồm albumin và tất cả các protein khác trong máu, gồm các kháng thể để giúp chống lại nhiễm trùng.
2.1.8. Albumin: Là một protein chủ yếu do gan tạo ra, thể hiện chức năng tổng hợp protein của gan.
2.1.9. Thời gian Prothrombin (Prothrombin time): Được sử dụng để phát hiện và chẩn đoán rối loạn chảy máu hoặc rối loạn đông máu.
2.2.1. Sinh thiết gan: Một mẫu mô gan nhỏ được sinh thiết để đánh giá cấu trúc và tế bào của gan, được sử dụng để chẩn đoán một số bệnh gan.
2.2.2. Amoniac (NH3): Có thể tăng trong xơ gan giai đoạn cuối hoặc suy gan.
2.2.3. Xét nghiệm viêm gan do virus: Để phát hiện viêm gan do các virus A, B, C, D, E.
2.2.4. Alpha-fetoprotein (AFP): Có thể tăng trong ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).
2.2.5. AFP-L3: Có thể tăng trong HCC.
2.2.6. Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP): Có thể tăng trong HCC (Park SJ, 2017 [1]). Từ AFP, AFP-L3, DCP, tuổi và giới, có thể tính xác suất HCC theo số điểm GALAD ở một bệnh nhân.
2.2.7. Xét nghiệm sắt: Khi nghi ngờ bệnh nhân bị ứ đọng sắc tố sắt (hemochromatosis), một rối loạn chuyển hóa sắt.
2.2.8. Đồng và ceruloplasmin: G ặp trong bệnh Wilson, một rối loạn chuyển hóa đồng di truyền.
2.2.9. Alpha-1 antitrypsin: Gặp trong thiếu alpha-1 antitrypsin.
2.2.10. Kháng thể kháng ty thể (anti-mitochondrial antibody: AMA): Giúp chẩn đoán viêm đường mật tiên phát (primary biliary cholangitis: PBC).
2.2.11. Các kháng thể tự miễn khác: G iúp chẩn đoán viêm gan tự miễn, như kháng thể kháng nhân (antinuclear antibodies: ANA), kháng thể kháng cơ trơn (anti-smooth muscle antibodies: ASMA) và kháng thể F-actin (F-actin antibodies) và kháng thể microsome gan và thận (kháng LKM1)
2.2.12. Mức độ acetaminophen hoặc xét nghiệm các thuốc dùng quá liều khác: Sử dụng khi nghi ngờ suy gan cấp do thuốc hoặc độc tố.
2.2.13. Tổng phân tích máu (complete blood count: CBC): Giúp đánh giá số lượng và chất lượng bạch cầu và hồng cầu và tiểu cầu
2.3. Các xét nghiệm phi phòng thí nghiệm (Non-laboratory tests)
2.3.1. Siêu âm (ultrasound)
2.3.2. Chụp CT (computed tomography scan: chụp cắt lớp)
2.3.3. Chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging: MRI)
2.3.4. Chụp đường mật cộng hưởng từ MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography: MRCP)
2.3.5. Chụp đường mật qua da qua da (percutaneous transhepatic cholangiogram: PCT)
2.3.6. Nội soi đường mật ngược dòng nội soi ERCP ( endoscopic retrograde cholangiopancreatography: ERCP) (Tapper EB, 2017 [4])
Ngoài ra, trong thực tế lâm sàng, các xét nghiệm thường quy về chức năng gan còn có thể được chia làm ba nhóm:
Nhóm xét nghiệm về chức năng tổng hợp sinh học của gan: protein toàn phần, albumin, prothrombin, alpha feto-protein, ceruloplasmin, pro-collagen III peptide, …
Nhóm xét nghiệm chức năng khử độc và vận chuyển ion của gan: bilirubin huyết tương, bilirubin niệu, uro-bilirubinogen niệu, …
Nhóm xét nghiệm đánh giá tổn thương viêm, tổn thương nhu mô gan: ALT, AST, phosphatase kiềm, γ-GT (gamma-GT), …
2. Sử dụng
Các xét nghiệm chức năng gan có thể được sử dụng để sàng lọc tổn thương gan, đặc biệt là ở người có tình trạng hoặc đang dùng thuốc có thể ảnh hưởng đến gan;
Một hoặc nhiều xét nghiệm chức năng gan có thể được sử dụng để chẩn đoán bệnh gan ở người có các triệu chứng rối loạn chức năng gan hoặc đang được theo dõi hoặc điều trị bệnh gan;
Các xét nghiệm bất thường về chức năng gan có thể cần phân tích lặp lại theo thời gian để theo dõi diễn biến của bệnh;
3. Chỉ định
Các xét nghiệm chức năng gan, hoặc một hoặc nhiều xét nghiệm, có thể được chỉ định khi một người có nguy cơ bị rối loạn chức năng gan, gồm:
Những người có tiền sử phơi nhiễm với virus viêm gan;
Những người nghiện rượu nặng;
Những người có gia đình có tiền sử bệnh gan;
Những người dùng các thuốc có thể gây hại cho gan, có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan.
Trong chỉ định xét nghiệm chức năng gan, cần căn cứ vào các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh. Bệnh gan có thể không có triệu chứng hoặc chỉ có các triệu chứng không đặc hiệu.
Người nghiện rượu dễ mắc bệnh gan
Trong bệnh gan cấp, các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất bao gồm:
Vàng da, vàng mắt vàng, nước tiểu sẫm màu và phân nhạt;
Ăn mất ngon;
Buồn nôn;
Nôn;
Tiêu chảy.
Trong bệnh gan mạn, các triệu chứng bệnh gan mạn cũng có thể bao gồm vàng da, nước tiểu sẫm màu và phân nhạt nhưng cũng có thể có các dấu hiệu và triệu chứng như:
Những triệu chứng thường không thể hiện ở giai đoạn sớm, trước khi bệnh tiến triển.
4. Các giá trị tham chiếu
Bảng 1. Giá trị tham chiếu của các thông số chức năng gan
Giá trị tham chiếu của các thông số chức năng gan nói chung được trình bày ở bảng 1.
5. Ý nghĩa lâm sàng
Bệnh gan là tình trạng gây viêm gan hoặc tổn thương và có thể ảnh hưởng đến chức năng gan. Bệnh gan được phân loại theo cả nguyên nhân, có thể bao gồm nhiễm trùng, tổn thương, do thuốc hoặc các hóa chất độc hại, quá trình tự miễn dịch hoặc khiếm khuyết di truyền dẫn đến sự lắng đọng và tích tụ các chất gây hại, như sắt hoặc đồng. Tác động của những tổn thương này đến gan có thể gồm viêm, xơ, tắc nghẽn, rối loạn đông máu và suy gan.
Kết quả của các xét nghiệm chức năng gan thường được đánh giá cùng nhau. Một loạt xét nghiệm có thể được thực hiện trong vài ngày hoặc vài tuần được đánh giá cùng nhau để đánh giá sự tiến triển của bệnh.
Bảng 2. Sự thay đổi các dấu ấn sinh học trong một số bệnh gan
Sự thay đổi các dấu ấn sinh học trong một số bệnh gan được thể hiện ở Bảng 2.
5.1 Tổn thương gan cấp (do nhiễm trùng, nhiễm độc hoặc do thuốc)
Trong tổn thương gan cấp (acute liver damage), ALT và AST thường tăng mạnh, ALT tăng cao hơn AST, ALP và GGT bình thường hoặc chỉ tăng vừa phải, bilirubin bình thường hoặc tăng sau ALT và AST, trong khi protein và albumin bình thường.
Trong nhiễm HBV cấp, HBsAg dương tính và kháng thể anti-HBc IgM dương tính. Trong giai đoạn đầu của bệnh, bệnh nhân cũng dương tính với kháng nguyên e (HBeAg). HBeAg là một dấu hiệu của sự nhân lên của virus, là giai đoạn rất dễ lây.
5.2 Viêm gan mạn
Trong viêm gan mạn (chronic hepatitis), ALT và AST thường tăng vừa phải, ALP và GGT bình thường đến tăng nhẹ, bilirubin bình thường hoặc tăng, trong khi protein và albumin bình thường.
Hình 1. Các giai đoạn nhiễm virus viêm gan B mạn: sự thay đổi về ALT, HBeAg, HBeAb, HBV DNA và qHBsAg (Suk-Fong Lok A, 2019 [3])
Nhiễm HBV mạn được đặc trưng bởi sự tồn tại của HBsAg kéo dài quá 6 tháng (HBeAg dương hoặc âm tính).
5.3. Bệnh gan do rượu
Bệnh gan do rượu (alcoholic liver disease) là do sản phẩm chuyển hóa của rượu là acetaldehyde và các gốc tự do cảm ứng gây tổn thương DNA gan và gây tress oxy hóa, phá hủy các tế bào gan (Yu HS, 2010 [6]). Sự tiêu thụ quá nhiều rượu, trong một thời gian dài là nguyên nhân phổ biến của bệnh gan do rượu, có thể dẫn đến: gan nhiễm mỡ (fatty liver), viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis) và viêm gan mạn (chronic hepatitis) với xơ hóa gan (liver fibrosis) hoặc xơ gan (cirrhosis).
Trong bệnh gan do rượu, AST bình thường hoặc tăng thường cao hơn mức ALT, ALP bình thường hoặc tăng vừa phải, GGT tăng mạnh, trong khi protein toàn phần và albumin bình thường.
5.4. Xơ gan
Xơ gan (cirrhosis) là một bệnh gan mạn tính gây ra sẹo mô gan tiến triển. Gan có thể sửa chữa tổn thương, nhưng xơ gan thường không hồi phục (Zhong HJ, 2019 [7]).
Trong xơ gan, AST thường cao hơn ALT nhưng mức độ thường thấp hơn ở bệnh nghiện rượu, ALP và GGT bình thường hoặc tăng, bilirubin có thể tăng nhưng thường tăng ở giai đoạn cuối của bệnh, trong khi protein toàn phần và albumin thường giảm.
Các chỉ số tỷ lệ AST/ALT, APRI, FIB-4 và tiểu cầu, thường sử dụng bước đầu để loại trừ các bệnh nhân không bị xơ hóa gan, tránh sinh thiết gan không cần thiết (WHO, 2015 [14]).
– APRI = AST (/ULN) / số lượng tiểu cầu (109/L) × 100
– FIB‐4 score = [tuổi (năm) × AST (U/L)]/ {số lượng tiểu cầu (109/L) × [ALT (U/L)]1/2}.
5.5. Tắc ống dẫn mật, ứ mật
Các kỹ thuật khác có thể được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng tắc mật, vàng da gồm: Siêu âm, chụp cắt lớp (CT), chụp đường mật cộng hưởng từ (MRCP), chụp đường mật qua da qua da (PTC), nội soi đường mật ngược dòng nội soi (ERCP).
Trong tắc mật, vàng da, ALT và AST có thể bình thường hoặc tăng vừa phải; ALP và GGT thường lớn hơn 4 lần so với bình thường; bilirubin bình thường hoặc tăng, tăng khi tắc hoàn toàn; protein toàn phần thường là bình thường, albumin bình thường nhưng giảm khi là mạn tính.
5.6. Ung thư gan do di căn
Di căn gan (Liver Metastasis) hay còn được gọi là ung thư gan thứ phát (Secondary Liver Cancer) là ung thư gan do một ung thư từ một cơ quan khác di căn đến gan. Như vậy, các tế bào ung thư trong di căn gan không phải là tế bào gan, mà là các tế bào có nguồn gốc từ ung thư ban đầu. Vì ung thư di căn đến gan từ một bộ phận khác của cơ thể, nên có thể coi di căn gan là ung thư giai đoạn 4 hoặc ung thư tiến triển. Di căn gan thường được chẩn đoán nhờ siêu âm gan, chụp CT hoặc chụp cộng hưởng từ ổ bụng ở một người bị ung thư phổi, dạ dày, đại trực tràng … có triệu chứng ung thư gan.
Trong ung thư gan do di căn, ALT thường bình thường, AST thường tình thường hoặc tăng nhẹ, ALP và GGT thường tăng mạnh, trong khi bilirubin, protein toàn phần và albumin thường bình thường.
5.7. Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)
Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC) là ung thư phát sinh từ các tế bào gan. Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, HCC chiếm khoảng 3 trong số 4 trường hợp ung thư gan nguyên phát, số còn lại là ung thư đường mật (cholangiocarcinomas).
HCC thường không có triệu chứng lúc đầu, nên thường không được chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Những người bị viêm gan B mạn và những người bị xơ gan có nguy cơ mắc ung thư gan cao hơn. Các xét nghiệm được sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tái phát sau khi điều trị HCC gồm:
ALT và AST có thể tăng lên, nếu bệnh đã tiến triển AST cao hơn ALT nhưng mức độ thấp hơn so với ở bệnh nhân nghiện rượu, ALP và GGT bình thường hoặc tăng, Bilirubin có thể tăng, đặc biệt khi bệnh tiến triển, trong khi protein toàn phần và albumin thường giảm.
Một số kỹ thuật khác có thể được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi HCC gồm: sinh thiết gan, siêu âm, chụp cắt lớp (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp động mạch gan.
5.8. Bệnh gan tự miễn
Ba loại chính của bệnh gan tự miễn (autoimmune liver disease) là viêm gan tự miễn (autoimmune hepatitis: AIH), xơ gan mật nguyên phát (primary biliary cirrhosis: PBC) và viêm đường mật xơ cứng tiên phát (primary sclerosing cholangitis: PSC) (Wasington MK, 2007 [5]).
PGS.TS Nguyễn Nghiêm Luật tại Trung tâm Xét nghiệm MEDLATEC
Trong bệnh gan tự miễn, các xét nghiệm chức năng gan ít thay đổi: ALT, AST tăng vừa phải, ALP, GGT bình thường hoặc tăng nhẹ, bilirubin bình thường hoặc tăng, protein toàn phần và albumin là bình thường.
Các phát hiện về huyết thanh học bao gồm sự hiện diện của các kháng thể chống ty thể (antimitochondrial antibodies) trong xơ gan mật nguyên phát (PBC), kháng thể kháng nhân (antinuclear antibodies: ANA), kháng thể kháng cơ trơn (anti-smooth muscle antibodies) và kháng thể kháng LKM (anti-LKM antibodies) trong viêm gan tự miễn (AIH) và pANCA trong viêm đường mật xơ cứng tiên phát (PSC). Mặc dù hầu hết các trường hợp bệnh gan tự miễn phù hợp với một trong ba loại này, các hội chứng chồng lấp, chủ yếu là viêm gan tự miễn (AIH) với xơ gan mật nguyên phát (PBC) hoặc viêm đường mật xơ cứng tiên phát (PSC) có thể chiếm tới 10% các trường hợp và các hội chứng biến thể như xơ gan mật nguyên phát PBC âm tính kháng kháng thể cũng xảy ra.
Tài liệu tham khảo
Các kỹ thuật khác sử dụng trong chẩn đoán các bệnh gan tự miễn có thể gồm: sinh thiết gan, siêu âm, chụp đường mật cộng hưởng từ (MRCP), chụp đường mật qua da qua da (PTC), ERCP (nội soi đường mật ngược dòng nội soi (ERCP).
Ngoài các bệnh gan nêu trên, bệnh gan do ứ đọng sắt ở gan (Hemochromatosis), bệnh Wilson (Wilson’s disease) do ứ đọng đồng ở gan và bệnh gan do thiếu hụt alpha-1 antitrypsin (Alpha-1 antitrypsin deficiency: AATD) là các bệnh gan do di truyền, để chẩn đoán cần phải sử dụng các xét nghiệm đinh lượng sắt, đồng hoặc alpha-1 antitrypsin trong huyết tương bệnh nhân.
Park SJ, Jang JY, Jeong SW, et al. Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma. Medicine (Baltimore) 2017 Mar; 96: e581
Ribeiro AJS, Yang X, Patel V, Madabushi R, Strauss DG. Liver Microphysiological Systems for Predicting and Evaluating Drug Effects. Clin Pharmacol Ther 2019 Jul; 106(1): 139-147.
Suk-Fong Lok A. Hepatitis B Treatment: What We Know Now and What Remains to Be Researched. Hepatol Commun 2019 Nov 15; 3(1): 8-19.
Tapper EB, Lok AS. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice. The New England Journal of Medicine 2017; 377 (8): 756-768.
Wasington MK. Autoimmune liver disease: overlap and outliers. Modern Pathology 2007; 20: s15-S30.
Yu HS, Oyama T, Isse T, Kitagawa K, Pham TT, Tanaka M, Kawamoto T. Formation of acetaldehyde-derived DNA adducts due to alcohol exposure. Chemico-Biological Interactions 2010 Dec; 188 (3): 367-375.
Zhong HJ, Sun HH, Xue LF, McGowan EM, Chen Y. Differential hepatic features presenting in Wilson disease-associated cirrhosis and hepatitis B-associated cirrhosis. World J Gastroenterol 2019 Jan 21; 25(3): 378-38